TED演讲 | 用干细胞再生心肌,我们离根治心脏病还有多远?

在不久的将来,修复人体器官就要从牵强附会的科幻小说中走入寻常的医学实践。当这些发生时,它会产生颠覆性的效果,可以比肩疫苗和抗生素的问世。

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我想和你们讲讲一个叫唐娜的病人。在这张照片中,唐娜70多岁,是一个精力充沛、健康的女人,也是一个大家族的领袖。但她有心脏病家族史。有一天,她突然感到胸痛。不幸的是,唐娜没有寻求医疗救助,而是在床上躺了大约12个小时,直到疼痛过去。后来又出现胸痛时,她去看了医生,心电图结果显示她心脏病发了,也就是“心肌梗塞”。

 

 

这次心梗发作之后,唐娜的身体大不如前。她的体能逐渐下降,她不能做很多以前喜欢的体育活动。渐渐地她不能跟上孙子孙女的地步,而且要走到楼道尽头去拿信件也变得费劲了。一天,她的孙女过来遛狗,发现奶奶死在椅子上。医生说这是一种继发于心力衰竭的心律失常。但我最后要告诉你们的是,唐娜不仅仅是个普通病人,唐娜是我母亲。

不幸的是,像我们这样的故事太普遍了。心脏疾病是全世界的头号杀手。在美国,这是病人入院的最常见原因,也是医疗支出最多的部分。每年,我们花1000多亿美元,在这个国家用于心脏疾病的治疗。顺便说下,这是华盛顿州年度预算的两倍多。

是什么使这种疾病如此致命?这一切都是因为心脏是在人体内最缺乏再生能力的器官。当将血液注入心脏壁的冠状动脉中出现血液凝块时,心梗就会发作。这会堵塞血流,而心脏肌肉的新陈代谢又非常活跃,所以在血液流动中断后的几个小时内,心脏很快就死了。心脏无法长出新的心肌,它只能通过形成疤痕而愈合。这让病人的心肌数量出现了短缺。在太多的人身上,他们的病情已经坏到心脏无法满足身体对血液流动的需求,供求失衡是心力衰竭的症结所在。

所以当我和人们谈论这个问题时,人们经常耸耸肩,然后说:“好吧,我们总会为某件事而死。”

看起来我们已经对这个现状自我放弃了。真是这样吗?我觉得有更好的方法,这种更好的方法是将干细胞作为药物。

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那么,究竟什么是干细胞?如果你在显微镜下观察它们,它们只是简单的小圆形细胞。但这掩盖了两个显著的特征。首先,它们可以疯狂地分裂。所以我只需要一个细胞,一个月后,我可以把它长到数十亿个细胞。第二,它们可以分化或变得更具特性,所以这些简单的圆形细胞可以变成皮肤,可以变成大脑,可以变成肾脏……事实上,我们体内的一些组织充满了干细胞。例如,我们的骨髓每天产生数十亿个血细胞。而心脏和其他一些组织就相当稳定,据我们所知,心脏完全缺乏干细胞。所以对于心脏来说,我们必须从外部引进干细胞。为此,我们转向最有效的干细胞类型,多能干细胞。多能干细胞可以分化为构成人体的240种细胞中的任何一种。

这是我的想法:我想培养人类多能干细胞,让它们大量分裂,进而分化为心肌细胞,然后把它们从培养皿中拿出来,再把它们移植到病人的心脏上。我认为新的心肌细胞会缝合心脏上的伤口,进而会恢复心脏的收缩功能。

在你们继续鼓掌之前,我想说,这是我20年前的想法。当时我很年轻,我认为在实验室里待上五年可以解决这个问题,我们会把这个想法在临床上变成现实。我来告诉你们到底发生了什么。

我们开始探索将这些多能干细胞转化为心肌细胞。第一个实验差不多算成功了。我们在培养皿中放了一些跳动的人体心脏肌肉,这很酷,因为它表明,原则上我的想法应该可以做到。但当我们开始做细胞计数时,我们发现1000个干细胞中只有一个实际上变成了心肌细胞。其余的只是大脑细胞、皮肤细胞、软骨细胞和肠道细胞的混合。如何才能让一个能变成任何东西的细胞只变成心肌细胞呢?

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为此,我们转向了胚胎学。一个多世纪以来,胚胎学家一直在思考心脏发育的奥秘。他们给了我们一张类似谷歌地图的东西,表明了如何从一个受精卵一直发育出人类心血管系统。我们贪婪地使用了所有这些信息,并试图使人的心血管发育过程在一个培养皿里发生。我们花了五年时间,现在,我们可以让90%的干细胞变成心肌细胞——提高了900倍。这很令人兴奋。

这张幻灯片展示了我们当前的细胞产物。我们的心肌细胞在被称为心脏类器官的三维结构中发育。每个心脏类器官中都有500到1000个心肌细胞。如果你仔细观察,你会发现这些小的类器官实际上在运动;每个类器官都在独立地跳动。它们还有另一个小奥秘。我们从太平洋西北部的水母身上提取了一个基因,我们使用了一种叫做基因组编辑的技术把这个基因拼接到干细胞中。这使得我们的心肌细胞每跳动一次都会闪烁绿色。

现在,我们终于准备好开始动物实验了。我们将心肌细胞移植到有实验性心梗发作的老鼠的心脏里。一个月后,我焦急地通过显微镜观察,想看看长出了什么,然而什么都没有,一切都死了。

我们坚持不懈,想出了一种生化鸡尾酒,我们称之为“助生鸡尾酒”,这足以细胞抗住移植的压力而存活下来。现在当我通过显微镜看的时候,我能看到这些新鲜的、年轻的人类心肌在受伤的老鼠心脏壁上生长。这变得非常令人兴奋。

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下一个问题是:这种新的肌肉会与心脏的其他部分同步跳动吗?要回答这个问题,我们又回头研究含有水母基因的细胞。我们基本上就把这些细胞当做太空探测器一样来使用,我们把它们放到一个陌生的环境中,通过返还给我们的闪烁信号,来了解它们的生物活性。你们现在看到的是一个放大的豚鼠心脏的黑白图像,这颗心脏受了伤,然后接受了三轮的人体心肌移植。

你们可以看到那些斜行的白线。每条白线里面都有几百万人类心肌细胞。当我开始放视频的时候,你们就可以看到我们通过显微镜看到的那些景象。细胞在闪烁,而且它们在同步闪烁,通过受伤的心脏壁传回来。这是什么意思?这意味着细胞是活的,它们很好,它们在跳动,它们已经成功融为一体了,它们在同步跳动。

但还有更有意思的事情。如果你看底部的线条,这是豚鼠心脏的心电图。如果你把闪光和心跳排成一行,如图所示,你看到的是一对一的完美对应。换言之,豚鼠自身的心脏正在主导,而人体心肌细胞则是亦步亦趋的跟随着,就像好士兵一样。

我们目前的研究已经进入了我所认为的和人类最相近的动物实验阶段,那就是猕猴实验。下一张幻灯片是一幅显微图像,展示了一只实验性心梗发作的猕猴心脏,然后被注射了盐水。这基本上就像安慰剂治疗,显示疾病的自然发生过程。猕猴的心肌呈红色,蓝色部分,你可以看到心脏病引起的疤痕组织。当你看着这张图时,你会发现心室壁的一部分肌肉有很大的缺陷。不难想象这颗心脏在起搏时会有多么大的阻碍。

相反,这是颗接受干细胞治疗的心脏。同样的,你可以看到猴子的心肌是红色的,但是很难看到蓝色的疤痕组织,那是因为我们用了人类的心肌去恢复了它,我们重新有了一扇漂亮丰满的心室壁。

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让我们花点时间回顾一下。我已经向你展示了我们的干细胞以及它们分化成心肌细胞的过程。我们已经学会了如何在移植后保持它们的活力,我们已经证明它们与心脏的其他部分同步跳动,我们已经在最能预测人类反应的动物身上也得到了证明。你们会认为我们清除了所有阻碍我们前进的路障,对吧?事实证明,不是这样。

这些猕猴的研究也告诉了我们,人类的心肌细胞造成了一段时间的心电不稳定。它们引起了室性心律失常或不规则的心跳,长达移植后几个星期之久。这完全出乎意料,因为我们在小动物身上没有看到过这种情况。我们对此进行了广泛的研究,结果发现,发生的原因是我们的细胞不成熟,未成熟的心肌细胞都像起搏器,当我们把它们放进心脏,它们便开始与心脏的自然起搏竞争决定谁来占主导地位。

这就有点像如果你一下子把一群傻乎乎的青少年带到你井然有序的家里,他们不想遵守你的规则和节奏,需要一段时间来控制所有人,让人们以协调一致的方式工作。我们现在的计划是,当细胞还在培养皿里的时候,让它们经历这个麻烦的“青春期”,在“青春期”后再移植它们,那时它们会更加的有序,准备好遵守它们的行军命令。事实证明,当这种方法和抗心律失常药物结合时,我们做的相当不错。

还有一个大问题,当然,这是我们开始做这件事的全部目的:我们真的能恢复受伤心脏的功能吗?要回答这个问题,我们研究了所谓的“左心室射血分数”。射血分数是每一次心脏起搏时从心腔中挤出来的血液量。

健康的猕猴,就像健康人一样,射血分数约为65%。心梗发作后,射血分数下降到40%左右,所以这些动物很快就会患上心力衰竭。在接受安慰剂注射的动物中,一个月后当我们扫描它们时,射血分数没有变化,因为心脏不会自动恢复。但是在每只接受人体心肌细胞移植的动物身上,心脏功能有了实质性的改善。从40%到48%,平均有8%的提升。

我能告诉你的是,8%比现在市场上任何用于治疗心脏病患者的方法都要好,比我们把所有的疗法放在一起比都还要好。如果能在临床上达到8%的改善,这将会对人类健康会产生很大的影响。

还有更令人兴奋的。这只是移植后的四周。如果我们把这些研究延长到三个月,射血分数会增长22个点。

这些治疗过的心脏,功能非常好,如果我们事先不知道这些动物有过心梗发作,我们永远无法从功能研究中将它们辨别区分出来。

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接下来的计划是,2020年首次在华盛顿大学进行1期人体试验。如果这些研究是安全有效的,我们将扩大规模,把这些细胞运到世界各地用于治疗心脏病患者。鉴于这种疾病的全球性负担,我可以很容易地想象,每年将治疗一百万或更多的病人。

我设想,也许十年后,像我母亲这样的病人会接受真正的治疗,这可以解决根本原因,而不仅仅是缓解症状。干细胞让我们有能力来修复自身。

在不久的将来,修复人体器官就要从牵强附会的科幻小说中走入寻常的医学实践。当这些发生时,它会产生颠覆性的效果,可以比肩疫苗和抗生素的问世。

▲Chuck Murry博士是华盛顿大学干细胞与再生医学研究所的负责人

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